欧盟GMP附录1《无菌药品生产》ღ★★★，自2017年首次发布征求意见稿以来ღ★★★，历时6年ღ★★★，经过多次修订后ღ★★★，最终版在2022.08.25公布ღ★★★。该附录1971年首次颁布ღ★★★，期间经过多次修订ღ★★★，但均为局部修订ღ★★★，现行版是2009版ღ★★★。2017年发布首轮征求意见稿ღ★★★。2020年2月第二次发布征求意见稿飞影侠ღ★★★。2022年8月25日公开发布最终定稿ღ★★★，要求的最后实施期限是2023年8月25日ღ★★★，第8.123条的最后实施期限为2024年8月25日ღ★★★。

　　冻干机和相关产品转移和装载/卸载区域应经过设计应尽可能减少人员的干预ღ★★★。冻干机灭菌的频率应根据使用过程中与系统污染相关的设计和风险来确定ღ★★★。手动装载或卸载且没有屏障技术分离的冻干机应在每次装载前进行灭菌ღ★★★。对于有自动化系统装载和卸载或由封闭屏障系统保护的冻干机ღ★★★，应证明灭菌频率是合理的ღ★★★，并作为CCS的一部分记录在案ღ★★★。

　　对于无菌药品生产K8·凯发(中国)马竞赞助商·一触即发ღ★★★，人是最大的污染源ღ★★★。随着制药行业的快速发展ღ★★★，法规要求越来越高ღ★★★，自动化成为设备发展的必然趋势ღ★★★。冻干机自动进出料系统诞生于20世纪80年代初ღ★★★，实现灌装机到冻干机ღ★★★，冻干机到扎盖机的全自动衔接飞影侠ღ★★★。目前有三大主要的形式ღ★★★：移动式进出料系统ღ★★★；固定式进出料系统ღ★★★；混合式自动进出料系统ღ★★★。

　　对于现有的为手动装载的冻干机的企业ღ★★★，如何在有限的空间内ღ★★★，实施自动化改造马德里竞技俱乐部ღ★★★，将成为必须克服的难题马德里竞技俱乐部ღ★★★。2年的缓冲期凯发赞助马竞ღ★★★。ღ★★★，是给企业做硬件改造的缓冲时间飞影侠ღ★★★，更是给企业时间ღ★★★，提升无菌控制理念ღ★★★，不断学习和进步的时间ღ★★★。

　　应实施污染控制策略（CCS）ღ★★★，定义所有关键控制点ღ★★★，并评估用于管理药品质量和安全风险的所有控制措施（设计ღ★★★、程序飞影侠K8凯发马竞赞助商ღ★★★，ღ★★★、技术和组织）和检测措施的有效性ღ★★★。CCS的组合策略应建立强有力的污染预防保证ღ★★★。CCS应动态审查ღ★★★，并在适当的情况下进行更新ღ★★★，并应推动制造和控制方法的持续改进ღ★★★。其有效性应成为定期管理审查的一部分ღ★★★。如果现有的控制系统并得到适当管理ღ★★★，则这些系统不需更换ღ★★★，但应在CCS中引用ღ★★★，并应了系统之间的相关相互作用ღ★★★。

　　CCS是一个非常重要的新概念ღ★★★，是对无菌控制措施一个系统性的要求飞影侠马德里竞技俱乐部ღ★★★。在2018年ღ★★★，还未发布正式版ღ★★★，仅仅是发布草案的时候ღ★★★，欧盟GMP认证的检查重点已在污染控制方面ღ★★★，他们会重点关注胶塞清洗过程的异物污染ღ★★★、防虫措施等ღ★★★。等2022年再认证时ღ★★★，能明显感受到检查员对污染控制和检查的水平进一步提升马德里竞技俱乐部ღ★★★。

　　现有无菌药品生产企业的无菌控制措施ღ★★★，往往是分配到不同部门（QA/QA/生产）ღ★★★，是分散的ღ★★★，而产生的数据往往是相互联系的ღ★★★，没有整合到一起马德里竞技俱乐部ღ★★★，形成有效的评价ღ★★★。

　　可参考指南的附件3执行ღ★★★，其中列出了每个要素的主要部分ღ★★★，需要根据公司的具体情况补充更详细的信息ღ★★★。

　　实施CCS的目的不是仅仅将所有措施和控制记录整合在一份整体文件中飞影侠ღ★★★，它还使企业能够全面了解其污染控制措施及防止污染的程度ღ★★★。CCS应考虑污染控制及其生命周期的所有方面ღ★★★，并进持续和定期的审核ღ★★★，从而在质量体系内酌情进行更新ღ★★★。

　　1. 中国GMP中ღ★★★，高风险操作区要求用单向流操作台（罩）维持高等闲操作区的环境状态ღ★★★。是欧盟GMP附录1指出ღ★★★，RABA或隔离器有助于最大限度减少与关键区域直接人为干预相关的微生物污染ღ★★★。在CCS中应考虑它们的使用ღ★★★，任何替代RABAS或隔离器的方法都应该进行论证ღ★★★。

　　2. RABS(限制进入屏障系统)和Isolator(隔离器)飞影侠ღ★★★，也是该附录重点描述的内容ღ★★★。而隔离器更是目前推崇的首选技术ღ★★★，文件中明确“在使用隔离器技术的情况下k8凯发携手马竞ღ★★★，ღ★★★，可以考虑低于B级的洁净室”K8凯发·引领业界(中国)天生赢家·一触即发ღ★★★，也就是说隔离器可以安装在C级区域马德里竞技俱乐部ღ★★★。对于环境控制成本而言ღ★★★，也是具有极大的优势ღ★★★。

　　在可能的情况下ღ★★★，成品应使用经验证和受控的灭菌过程进行最终灭菌ღ★★★。因为这比经验证和受控的的除菌过滤过程和无菌工艺提供了更大的无菌保证凯发kaifaღ★★★。ღ★★★。如果产品无法进行最终灭菌ღ★★★，应考虑无菌加工后最终热处理ღ★★★，结合无菌工艺k8凯发体育ღ★★★，ღ★★★，以提供更好的无菌保障ღ★★★。

　　在国内ღ★★★，也很难看到同品种ღ★★★，终端灭菌和除菌过滤均过审的情形了ღ★★★。从参比制剂目录调整ღ★★★，就可看出终端灭菌的过审优势ღ★★★。Sanofi-Aventis France的注射用奥沙利铂为第二十七批公布的参比制剂ღ★★★，经一致性评价专家委员会审议ღ★★★，调出参比制剂目录ღ★★★。原因是采用终端灭菌工艺制备的奥沙利铂注射液可以满足产品杂质控制及稳定性要求ღ★★★，奥沙利铂注射剂应首选终端灭菌的注射液ღ★★★，注射用奥沙利铂为不合理剂型ღ★★★，予以调出ღ★★★。

　　灭菌工艺的选择ღ★★★，还得参考2019年 10月1日起实施的《药品ღ★★★、活性物质ღ★★★、辅料和内包材灭菌指导原则》ღ★★★。2020年12月31日ღ★★★，CDE发布了《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》ღ★★★。

　　4. 从产品开始制备到通过微生物截留过滤器进行除菌或过滤ღ★★★、直到无菌灌装过程结束之间的时间间隔ღ★★★。中间产品的贮存都应有一个最大的允许时间ღ★★★。

　　我们在做清洁验证时ღ★★★，往往会考察已清洁设备最长的保存时限ღ★★★、设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限ღ★★★，易忽略清洁ღ★★★、干燥ღ★★★、灭菌之间的间隔时限考察ღ★★★。除此之外马德里竞技俱乐部ღ★★★，对于有特殊贮存要求的原辅料ღ★★★，辅料称量后到投料的时间ღ★★★，消毒剂配制后到使用的时限要求都需要考察ღ★★★。工艺时限可以考察工艺最长时间ღ★★★，各工艺再分步控制时限要求ღ★★★。所有的时限要求都需要经过验证光纤电缆ღ★★★，ღ★★★。

　　欧盟GMP 附录1《无菌药品生产》一直以来都是国际制药行业的标杆文件ღ★★★，值得所有不想躺平的制药人对这份指南进行深入研究和学习ღ★★★。